锐谈 | nature：利用RF diffusion模型从头设计蛋白质的结构和功能

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分类：新闻动态
作者：木木
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发布时间：2023-11-16 16:01
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AlphaFold和RosettaFold等深度学习方法已经使可靠的蛋白质结构预测变得广泛可行，但几乎所有具有实验特征的全新蛋白质设计都是通过基于物理的方法产生的，所以仍需一个通用框架来克服在蛋白质设计上遇到的各种挑战。

扩散模型是一种生成式模拟方法，已被证明在图像和文本生成中很有用，而且也适用于蛋白质设计，美国华盛顿大学的David Baker教授及其团队基于此模型推出了蛋白质设计工具RF diffusion。

1、 RF diffusion模型介绍

RF diffusion是通过精细调整RosettaFold的结构预测网络并将其整合到一个降噪扩散模型中，排除几轮噪音后，生成了具有实际意义的蛋白质骨架，蛋白质骨架决定了蛋白质的形状和功能。

RosettaFold和RF diffusion的预测都是以模型输入为条件，将坐标转换为预测结构（图1a）。RosettaFold拥有序列、结构模板以及初始坐标这三个信息的输入和输出通道，这使得其可以完美适配“扩散”这个具有时间尺度的序列和结构同时迭代的过程。因此RF diffusion在去噪过程中，主要输入的是来自上一步的噪声坐标，对于特定的设计任务，可以提供一系列辅助调节信息，包括部分序列、折叠信息或固定的功能基序坐标(图1b)。

2、蛋白质元件的设计

进行无条件式的蛋白结构生成是检验生成模型质量的一个关键任务，生成的蛋白质结构必须符合物理和化学规律。RF diffusion可产生不同长度的新单体蛋白质（图2a），随着氨基酸长度的增加，RF diffusion预测的结果与已知结构的差异也会有所增加（图2b），但在生成小于300个氨基酸左右的蛋白质上具有非常好的能力（图2d）。除此以外，RF diffusion也能设计出一些满足对称结构的环状低聚物，但目前只限于设计比较低聚的状态，这些低聚物可以用来做疫苗平台，药物运输和催化。